Productes

La lesió hepàtica induïda per fàrmacs és una de les principals causes de desgast de fàrmacs.La capacitat de predir els efectes hepàtics dels candidats a fàrmacs a partir de les seves estructures químiques és fonamental per ajudar a guiar els projectes experimentals de descobriment de fàrmacs cap a medicaments més segurs.En aquest estudi, hem recopilat un conjunt de dades de 951 compostos informats que produeixen una àmplia gamma d'efectes al fetge en diferents espècies, que inclouen humans, rosegadors i no rosegadors.Els efectes hepàtics d'aquest conjunt de dades es van obtenir com a metadades assertives, generades a partir de resums de MEDLINE mitjançant una combinació única de mètodes lèxics i lingüístics i regles ontològiques.Hem analitzat aquest conjunt de dades utilitzant enfocaments de quimformàtica convencionals i hem abordat diverses qüestions relacionades amb la concordança entre espècies dels efectes hepàtics, els determinants químics dels efectes hepàtics en humans i la predicció de si un determinat compost és probable que provoqui un efecte hepàtic en humans.Vam trobar que la concordança dels efectes hepàtics era relativament baixa (aproximadament 39-44%) entre diferents espècies, augmentant la possibilitat que l'especificitat de l'espècie pogués dependre de característiques específiques de l'estructura química.Els compostos es van agrupar per la seva similitud química i es van examinar compostos similars per a la similitud esperada dels seus perfils d'efecte hepàtic depenent de l'espècie.En la majoria dels casos, es van observar perfils similars per als membres del mateix clúster, però alguns compostos van aparèixer com a valors atípics.Els valors atípics van ser objecte de regeneració d'afirmacions focalitzades de MEDLINE, així com d'altres fonts de dades.En alguns casos, es van identificar afirmacions biològiques addicionals, que estaven en línia amb les expectatives basades en les similituds químiques dels compostos.Les afirmacions es van convertir encara més en anotacions binàries de substàncies químiques subjacents (és a dir, efecte hepàtic versus cap efecte hepàtic) i es van generar models binaris de relació estructura-activitat quantitativa (QSAR) per predir si s'esperaria que un compost produís efectes hepàtics en humans.Malgrat l'aparent heterogeneïtat de les dades, els models han mostrat un bon poder predictiu avaluat mitjançant procediments de validació creuada de cinc vegades.El poder predictiu extern dels models binaris QSAR es va confirmar encara més amb la seva aplicació a compostos que es van recuperar o estudiar després del desenvolupament del model.Segons el que sabem, aquest és el primer estudi per a la predicció de la toxicitat química que va aplicar el modelatge QSAR i altres tècniques de quimformàtica a les dades d'observació generades mitjançant l'extracció automatitzada de textos amb curació manual limitada, obrint noves oportunitats per generar i modelar toxicologia química. dades.