Productes

La majoria de fàrmacs anticancerígens no aconsegueixen eradicar els tumors, donant lloc al desenvolupament de la resistència als medicaments i la recurrència de la malaltia.La senyalització Hedgehog té un paper crucial durant el desenvolupament embrionari, però també està implicada en el desenvolupament, la progressió i la metàstasi del càncer.El receptor Hedgehog Patched (Ptc) és un gen objectiu de senyalització de Hedgehog que està sobreexpressat en moltes cèl·lules canceroses.Aquí, mostrem un vincle entre Ptc i la resistència a la quimioteràpia i proporcionem una nova visió de la funció de Ptc.El Ptc s'elimina de la membrana plasmàtica després de la interacció amb el seu lligand Hedgehog, o després del tractament de cèl·lules amb l'antagonista de senyalització Hedgehog, la ciclopamina.En ambdós casos, després de la incubació de cèl·lules amb doxorubicina, un agent quimioterapèutic que s'utilitza per al tractament clínic de càncers recurrents, vam observar una inhibició de l'eflux de doxorubicina dels fibroblasts que responen a Hedgehog i un augment de l'acumulació de doxorubicina en dos càncers diferents. línies cel·lulars que se sap que expressen nivells aberrants de components de senyalització de Hedgehog.Utilitzant un sistema d'expressió heteròleg, vam demostrar de manera rigorosa que l'expressió de Ptc humà conferia resistència a la inhibició del creixement per part de diversos fàrmacs dels quals agents quimioterapèutics com la doxorubicina, el metotrexat, la temozolomida i el 5-fluorouracil.La resistència a la doxorubicina es va correlacionar amb la funció de Ptc, tal com es mostra utilitzant mutacions de pacients amb síndrome de Gorlin en què es perd l'efecte mediat per Ptc sobre la senyalització de Hedgehog.Els nostres resultats mostren que el Ptc està implicat en l'eflux de fàrmacs i la resistència a múltiples fàrmacs, i suggereixen que el Ptc contribueix a la resistència a la quimioteràpia de les cèl·lules canceroses.