Productes

Una translocació recíproca del gen ABL1 al gen BCR dóna lloc a l'expressió de la proteïna de fusió oncogènica BCR-ABL1, que caracteritza la leucèmia mieloide crònica humana (LMC), un trastorn mieloproliferatiu considerat invariablement fatal fins a la introducció de la família de la tirosina cinasa imatinib. inhibidors (TKI).No obstant això, la insensibilitat de les cèl·lules mare de CML al tractament amb TKI i la resistència intrínseca o adquirida encara són causes freqüents de persistència de la malaltia i progressió de la fase blàstica experimentada en pacients després de teràpies inicials amb èxit.Aquí, vam investigar un possible paper de la cinasa MAPK15/ERK8 en l'autofàgia dependent de BCR-ABL1, un procés clau per a la leucemogènesi induïda per oncogens.En aquest context, vam demostrar la capacitat de MAPK15 per reclutar físicament l'oncogen a vesícules autofàgiques, confirmant la nostra hipòtesi d'un paper biològicament rellevant per a aquesta MAP quinasa en la transducció de senyals per part d'aquest oncogen.De fet, modelant la senyalització BCR-ABL1 a les cèl·lules HeLa i aprofitant un model fisiològicament rellevant per a la LMC humana, és a dir, les cèl·lules K562, vam demostrar que l'autofàgia induïda per BCR-ABL1 està mediada per MAPK15 a través de la seva capacitat d'interaccionar amb la família LC3. proteïnes, de manera dependent de LIR.Curiosament, també vam poder interferir amb l'autofàgia induïda per BCR-ABL1 mitjançant un enfocament farmacològic dirigit a inhibir MAPK15, obrint la possibilitat d'actuar sobre aquesta cinasa per afectar l'autofàgia i malalties depenent d'aquesta funció cel·lular.De fet, per donar suport a la viabilitat d'aquest enfocament, vam demostrar que l'esgotament de l'expressió endògena de MAPK15 va inhibir la proliferació cel·lular depenent de BCR-ABL1, in vitro i la formació de tumors, in vivo, proporcionant per tant un nou enllaç "drogable" entre BCR-ABL1 i BCR-ABL1. LMC humana.