Productes

La deficiència de carbamoil fosfat sintetasa 1 (CPS1) a causa de mutacions de CPS1 és un trastorn rar del cicle de la urea autosòmic recessiu que causa hiperamonèmia que pot provocar la mort o un deteriorament neurològic greu.CPS1 catalitza la formació de carbamoil fosfat a partir d'amoníac, bicarbonat i dues molècules d'ATP, i requereix l'activador al·lostèric N-acetil-L-glutamat.Les mutacions clíniques es produeixen a tota la regió codificant CPS1, però principalment en famílies úniques, amb poca recurrència.Aquí hem caracteritzat l'única mutació recurrent de CPS1 coneguda actualment, p.Val1013del, que es troba en onze pacients no relacionats d'ascendència turca mitjançant un tipus salvatge recombinant marcat amb His o CPS1 mutant expressat en el sistema de cèl·lules de baculovirus/insectes.Es va analitzar la reacció global de CPS1 i les reaccions parcials de síntesi d'ATPasa i ATP que reflecteixen, respectivament, els passos de fosforilació de bicarbonat i carbamat.Vam trobar que el tipus salvatge CPS1 i el mutant V1013del mostraven nivells d'expressió i puresa comparables, però el mutant CPS1 no mostrava activitats residuals significatives.En el model estructural CPS1, V1013 pertany a una cadena β altament hidròfoba a la meitat del full β central del subdomini A del domini de fosforilació de carbamat i està a prop del túnel de carbamat previst que uneix ambdós llocs de fosforilació.Els estudis d'haplotips van suggerir que p.Val1013del és una mutació fundadora.En conclusió, la mutació p.V1013del inactiva CPS1 però no fa que l'enzim sigui molt inestable o insoluble.La recurrència d'aquesta mutació particular en pacients turcs és probablement deguda a un efecte fundador, que és coherent amb la consanguinitat freqüent observada a la població afectada.